در نتیجه صعود لرزه ای آنها به بازار کاهش وزن پر سود ، آگونیست های گیرنده های پپتید -1 گلوکاگون (GLP-1RAS) با کنترل عوارض جانبی و ترمیم وزن پس از درمان روبرو می شوند. با ظهور گزینه های دیگر برای کاهش وزن نسل بعدی ، نوع خاصی از نوع با هدف میتوکندری-آنها را به عنوان قابلیت های ایمن تر و پایدارتر قرار می دهد.
در بازار جهانی چاقی که توسط Globaldata محاسبه شده است ، برای رسیدن به 173.5 میلیارد دلار تا سال 2031 ، GLP-1RAS سهم شیر را حفظ می کند. در سال 2031 ، پیش بینی می شود نوو نوردیسک امسال 22.8 میلیارد دلار و 21.7 میلیارد دلار از فروش فرمولاسیون semoglutid خود به ترتیب به ترتیب اوزپیک و وگووی به ارمغان بیاورد. در همین حال ، انتظار می رود الی لیلی با بیان thyrcepatide ، غول دانمارکی را پیشی بگیرد ، که برای کسب 36 میلیارد دلار مانند مونژارو و 28 میلیارد دلار به عنوان Zepbound طراحی شده است.
علاوه بر اثربخشی آنها ، عوارض جانبی ، از جمله حالت تهوع و از بین رفتن توده عضلانی یا استخوان ، به طور فزاینده ای آشکار می شود. به گفته دکتر آنتونیو ویدال پیگ ، استاد تغذیه مولکولی و متابولیسم در دانشگاه کمبریج ، انگلستان ، این یک مشکل مهم برای GLP-1RAS است.
از آنجا که GLP-1RA اشتهای بیمار را کاهش می دهد ، آنها همچنین با کاهش میزان متابولیسم استراحت ، هزینه های انرژی را کاهش می دهند. Vidal-Pyug می گوید این یک عامل اصلی در ترمیم وزن است که اغلب توسط بیماران پس از متوقف کردن GLP-1RAS تجربه می شود.
تعدیل کننده های میتوکندری یک راه حل ارائه می دهند. این داروها به جای محدود کردن اشتها ، به میتوکندری سلول برای افزایش میزان استراحت متابولیسم و افزایش هزینه های انرژی برای ارتقاء کاهش وزن انجام می شود. توسعه دهندگان می گویند داده های بالینی بالینی و اولیه نشان می دهد که این رویکردها کاهش وزن قابل مقایسه با GLP-1RAS را ارائه می دهند ، اما با از دست دادن جرم کمتر و نتایج مقاوم تر.
با این حال ، این که آیا تعدیل کننده های میتوکندری می توانند به اندازه کافی کنترل شوند تا در سطوح کارآمد ایمن بمانند یا اینکه آیا می توان تأثیر آنها را از میتوکندری های خاصی دور کرد ، مانند موارد موجود در بافت قلبی ، برای قلبی بسیار مهم است ، چه آنها می توانند برای تضعیف داروهای مبتنی بر کمبریج ، ماساچوستس ، به روشهای درمانی زنده تبدیل شوند. رویکرد درمانی انرژی به طور مستقیم میتوکندری را تعدیل نمی کند ، بلکه چربی های قهوه ای را برای تقویت ترموژنز افزایش می دهد.
از آنجا که آنها یک رویکرد واضح از GLP-1RA را درک می کنند ، این داروها را می توان تکمیل کرد. Vidal-Puig با ترکیب GLP-1RAS با تعدیل کننده های میتوکندری ، حفظ سرعت متابولیک سالم را فراهم می کند ، در حالی که عوارض جانبی هر کلاس درمانی را با کاهش دوزها به حداقل می رساند. رئیس می افزاید: نسل بعدی درمان چاقی باید شامل عوامل باشد که بروز متابولیسم را در حالت استراحت افزایش می دهد.
تعدیل کننده های میتوکندری تعدادی از رویکردهای استفاده شده توسط بیوتکنولوژی را برای تمرکز بر میتوکندری و هزینه های انرژی پوشش می دهند. در اینجا برخی از مهمترین موارد:
میتوکندری
میتوکندری با پمپاژ پروتون ها به فضای بینید ، یک گرادیان ایجاد می کند. گرادیان به پروتون ها اجازه می دهد تا از طریق کانال های نحوی ATP که ATP را تولید می کنند ، دوباره وارد میتوکندری داخلی شوند. پروتونوفورها کشف نشده یا کانال های باز از طریق غشای میتوکندری ، میتوکندری را وادار به مصرف انرژی می کنند و یک شیب پروتون را بدون تولید ATP متناسب حفظ می کنند.
مهمترین چیز در کلاس Hu-6 است که توسط شارلوتزویل ساخته شده است ، مستقر در ویرجینیا ریویوس داروسازی. در مرحله تست IIA (NCT05284617) از 66 شرکت کننده در مورد نارسایی قلبی همراه با چاقی با کسر دفع محفوظ (HFPEF) ، بیماران به طور متوسط 6.8 پوند در مقایسه با 0.5 پوند با دارونما (P = 0.0026) از دست دادند ، و اعلامیه را به طور خاص در MASCLE SKALINATION SKALINATION SKALINATION SKALELATION SKALEDAL SKALALED ، به طور خاص وجود ندارد.
پالو آلتو ، مستقر در کالیفرنیا اورسوبیو ، همچنین میتوکندری Uncoupler ، TLC-6740 را در مطالعه فاز I (NCT05822544) مطالعه می کند. داده های بالینی با یکی دیگر از اختصارات این شرکت ، TLC-3595 ، نشان می دهد که طبق جلسه انجمن دیابت آمریکا 2024 ، قند خون در موش ها تا 40 ٪ در پارلمان کاهش می یابد.
ترموژنز وابسته به کراتین
Eolo Pharma یک مولکول کوچک به نام MVD-1 ایجاد می کند ، که ترموژنز وابسته به کراتین را برای افزایش مصرف انرژی با افزایش تنفس میتوکندری فعال می کند.
با توجه به نتایج منتشر شده در ذات. ، کاهش وزن 3 ٪ به مدت دو هفته با MVD-1 در فاز I (ACTRN12622001519741) مشاهده می شود ، که نویسندگان این مطالعه می گویند شبیه به اثربخشی نیمه گلوتید است. هیچ عارضه جانبی جدی گزارش نشده است.
Sunchales ، مدیرعامل آرژانتین Eolo María Pía Garat ، تأکید می کند که MVD-1 تأثیر یکسانی در سبک زندگی بیماران به عنوان GLP-1RA ندارد زیرا این امر اشتها را سرکوب نمی کند ، به طور بالقوه با الهام از مدیریت وزن طولانی مدت. با یک مطالعه فاز II ، که قرار است تا پایان سال 2025 شروع شود ، گارات می گوید که EOLO در نهایت امیدوار است بیمارانی را که از عوارض جانبی GLP-1RAS ناراضی هستند ، هدف قرار دهد.
تعدیل کننده های Pyriva حمل می کنند
توسعه بالینی Azemiglitazone ، یک تعدیل کننده با تحمل جشن است که توسط Grand Rapids مستقر در میشیگان Cirius Therapeutics ساخته شده است. این هدف به هدف میتوکندری پروتئین Thiazolidinedione (MTOT) برای مهار واردات محصول متابولیک در میتوکندری است. این باعث افزایش حساسیت به انسولین می شود ، تولید میتوکندری را تقویت می کند و از متابولیسم چربی استفاده می کند.
نتایج یک مطالعه موش ارائه شده در سال 2024 به انجمن اروپا برای مطالعه کبد (EASL) نشان می دهد که آزگلیتازون با لیراگلوتید منجر به حفظ قابل توجهی از توده بدن باریک بر فراز لیراگلوتید شده است. لیراگلوتید توسط نوو نوردیسک به عنوان ساکسندا فروخته می شود.
درمان همچنین باعث افزایش بافت چربی قهوه ای ، کلید کاهش وزن طبق رئیس شد. وی خاطرنشان می کند که سلولهای چربی قهوه ای تعداد بیشتری میتوکندری نسبت به سلولهای سفید دارند ، به این معنی که این بافت به طور نامتناسب مسئول هزینه های انرژی است.
اهدا کنندگان سولفید
آکسفورد ، مستقر در انگلستان Mitorx Therapeutics ، رویکرد دیگری را شامل می شود که شامل میتوکندری است. MYO-4 سیگنالینگ سولفید ناکارآمد در میتوکندیا را برای تقویت متابولیسم ، رویکرد ناشی از کار بنیانگذار و CSO متیو ویتمن ، دکتر علوم ، بازیابی می کند ، که نشان می دهد از دست دادن چربی با سطح سیستمیک اسیدهای آمینه حاوی سولفور سولفور ارتباط دارد.
براساس داده های ارائه شده در کنفرانس چاقی اروپا در سال 2025 در ماه مه ، Myo-4 میزان قند خون را در موش ها عادی می کند ، در حالی که از دست دادن توده عضلانی و استخوان در مقایسه با سمگلوتید کاهش می یابد. جان ریس ، مدیرعامل Mitorx می گوید: “ما مزایای زیادی نسبت به GLP-1RA داریم.” این شرکت قصد دارد یک کارآزمایی بالینی را در سال 2027 آغاز کند
رویکردهای جدید باعث نگرانی های جدید می شود
رئیس معتقد است که نسل بعدی درمان چاقی باید شامل عوامل مانند مواردی باشد که سرعت متابولیکی را افزایش می دهد. شرکت شخصی وی با افزایش توده چربی قهوه ای بیماران ، درمانگران را برای افزایش هزینه های انرژی برای کاهش وزن ایجاد می کند. اما او هشدار می دهد که در تلاش خود برای غلبه بر کاستی های GLP-1RA ، تعدیل کننده های میتوکندری خطرات خود را به وجود می آورند.
به گفته ویدال-پویگ ، استراتژی هایی مانند عدم استفاده می تواند در سلولهای چربی قهوه ای مؤثر باشد ، اما قطع ارتباطات باید به این بافت ها و به دور از اندام های دیگر مانند قلب ، کبد و کلیه ها هدایت شوند ، جایی که میتوکندری عملکردهای حیاتی را حفظ می کند. مگر در مواردی که این امر حاصل نشود ، به پنجره بین حداقل دوزهای مؤثر و حداکثر قابل تحمل مشکوک است ، می تواند بسیار باریک باشد.
رئیس استدلال کرد که در اوایل سال 1938 ، Disintegly Dinitrophenol شاهد تأیید سازمان غذا و داروی ایالات متحده (FDA) برای نگرانی های ایمنی بود. فراتر از قطع ارتباطات ، وی می گوید که انتخاب هدفمند یک مشکل اساسی برای سایر مکانیسم ها مانند ترموژنز وابسته به کراتین است. اگرچه در سلولهای چربی قهوه ای مؤثر است ، اما خاطرنشان می کند که آنها در بین بیماران مبتلا به چاقی با تعداد بیشتری از سلول نسبت به چربی سفید کمیاب هستند.
وابسته به هماهنگی
با توجه به جایی که این داروها می توانند در چشم انداز فعلی قرار بگیرند ، رئیس می گوید: “ما در تلاش نیستیم GLP1-RAS را جایگزین کنیم بلکه آنها را تکمیل کنیم.” گارات می گوید که AOLO نیز رویکرد مشابهی را در نظر می گیرد. در هر دو مورد ، توسعه دهندگان نتایج دلگرم کننده ای را در ترکیب با GLP-1RAS پیدا کرده اند.
Vidal-Puig نشان می دهد که تعدیل کننده های میتوکندری می توانند GLP-1RAS را با حفظ میزان هزینه های انرژی بیماران برای حفظ بهتر کاهش وزن و حفظ استخوان ها و عضلات تقویت کنند. درمان های ترکیبی احتمالاً باعث کاهش دوزهای مورد نیاز GLP-1RA ها نیز می شود ، که رئیس معتقد است ممکن است برای محدود کردن عوارض جانبی مرتبط با آن مانند حالت تهوع مهم باشد.
در مقابل ، REES MYO-4 را به عنوان مونوتراپی ارائه می دهد. وی گفت: “در 10 سال ، این برای افرادی که با چاقی زندگی می کنند ، از دست دادن خطر توده و عملکرد عضلات قابل قبول نخواهد بود.” “این اولین داروهای کاهش وزن است. آنها یک بازار عظیم ایجاد کرده اند و اکنون زمان آن رسیده است که نسل بعدی مولکول ها بیرون بیایند.”
برای جمع آوری اخبار روزانه ما ثبت نام کنید!
تجارت خود را با بینش های صنعتی پیشرو ما ارائه دهید.
